如何选择连续式与分批式培养用于培植肉

How to Choose Continuous vs Fed‑Batch for Cultivated Meat

David Bell | 2025年11月29日

在扩大培养肉生产规模时，生物工艺工程师、生产经理和研究科学家面临的最关键决策之一是选择最佳的制造方法——连续或补料分批加工。两种策略各有其独特的优势和挑战，但其实施需要仔细考虑经济、监管和可持续性因素。本文通过生物技术行业专家的见解，深入探讨每种系统的细微差别，并提供一条与生产目标一致的明智决策路线图。

理解核心概念：连续加工与补料分批加工

什么是补料分批加工？

补料分批加工长期以来一直是生物制造的行业标准。在这种方法中，细胞在生物反应器中生长，营养物质随着时间的推移逐步添加。该过程以一次性收获产品结束。

优点包括：

熟悉度：在整个行业中广泛使用且易于理解。
稳健性：更易于管理，操作复杂性较少。
可扩展性：特别适用于短期临床批次或有限的生产量。

然而，补料分批处理可能因其固有的较低生产率和大规模操作所需的较高资本要求而受到限制。

什么是连续处理？

连续处理是一种更新、更具动态性的方法，其中细胞和培养基不断地被送入生物反应器，同时收获产品。此过程支持更高的细胞密度和持续生产。

好处包括：

更高的生产率：连续灌流系统可以实现补料分批工艺3-5倍的产量。
更小的设备占地面积：可以用更小的生物反应器实现相同的生产量，从而减少资本投资、暖通空调需求和能源消耗。
潜在的产品质量提升：连续系统提供一致的操作条件，减少变异性。

尽管如此，向连续加工的过渡引入了更高的复杂性，需要先进的自动化、更高的介质消耗，以及上下游操作的精心整合。

实施的关键考虑因素

1. 经济影响

对于生物制造商来说，最紧迫的问题之一是连续加工是否真正提供了成本优势。模型研究表明，对于年产量为100公斤的产品：

资本成本：连续系统由于较小的生物反应器和较小的设施规模，资本需求较低。
运营成本：在连续系统中，培养基费用增加，占售出商品成本（COGS）的20-25%，具体取决于使用专有培养基还是现成培养基。
成本平价：当考虑到生产力和可扩展性时，连续和补料分批系统的整体生产成本通常会趋于一致，差异仅为±10%。

对于处于早期临床试验阶段或生产小批量的公司，补料分批可能由于其简单性和较低的前期投资而更具可行性。然而，连续系统更适合需要一致、高产量的商业规模操作。

2.监管要求

像FDA和EMA这样的监管机构越来越提倡通过连续制造来实现工艺强化。然而，他们对质量保证（QA）和控制的期望在很大程度上与分批系统相似：

可追溯性：明确的批次定义和强有力的文档记录是必不可少的。
患者安全：工艺必须确保病毒清除、低pH处理和有效的负担控制。
产品质量：连续系统必须证明足够的表征和可重复性。

虽然监管机构持支持态度，但最终决定取决于公司的战略优先事项和运营准备情况。

3. 过程复杂性和自动化

转向连续处理需要更高程度的自动化和上下游操作之间的集成。主要挑战包括：

同步连续生物反应器与下游纯化过程。
管理增加的培养基制备和供应。
开发稳健的控制策略以确保系统稳定性和产品一致性。

尽管存在这些复杂性，精心设计的连续过程在大规模操作中提供了更高的稳健性和可靠性。

4. 可持续性因素

连续处理通常被认为是一种更环保的选择，因为其设施占地面积较小且能耗较低。然而，行业研究表明，可持续性收益不如预期明显。例如：

碳足迹：连续系统可减少约20%的HVAC相关排放，但总的环境影响与分批系统相当。
培养基使用：连续工艺中增加的培养基需求抵消了一些可持续性收益。

虽然两种方法都有改进的空间，但可持续性考虑应与经济和运营因素一起权衡。

决策最佳实践

在决定采用连续还是分批处理时，公司应采取整体方法，考虑其特定的管道需求、组织能力和长期目标。关键建议包括：

评估产品需求：连续系统对高产量、后期生产最为有利。对于早期阶段的临床试验，补料分批仍然是更简单的选择。
评估组织准备情况：实施连续流程需要在自动化、培训和流程整合方面进行大量投资。
专注于灵活性：混合模型，例如将N-1灌流（一个高种子连续步骤）与补料分批生产相结合，可以提供一种平衡的方法。
利用行业资源：与供应商合作，参加会议，并利用仿真工具探索不同的场景并优化流程设计。

关键要点

生产力提升：连续系统提供3-5倍的更高生产力，但需要仔细同步上下游操作。
经济考虑：在商业规模上，连续和补料分批流程通常实现成本平价。对于小规模生产，补料分批仍然更具成本效益。
监管一致性：两种方法都必须符合严格的QA/QC标准，但监管机构更倾向于工艺强化。
可持续性见解：连续系统的环境足迹较小，尽管差异没有预期的那么显著。
战略契合：在连续和补料分批处理之间的选择应与公司的生产规模、产品线需求和组织能力相一致。
混合方法：结合两种方法的元素可以提供灵活性和成本效益。

结论

连续加工无疑是培养肉行业中的一项变革性技术，但它并不是一个适合所有情况的解决方案。公司必须仔细评估其独特的生产需求、监管环境和市场需求，然后再承诺采用特定的方法。通过利用强大的数据、行业专业知识和战略远见，生物制造商可以优化其流程，以实现更高的生产力、成本效益和可持续性——确保培养肉制品在全球市场的成功扩展。

来源: "192: 过程强化秘密: Andreas Castan 的过程工程师决策框架..." - 智能生物技术科学家, YouTube, 2025年9月25日 - https://www.youtube.com/watch?v=YptE3k2JyG0

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About the Author

David Bell is the founder of Cultigen Group (parent of Cellbase) and contributing author on all the latest news. With over 25 years in business, founding & exiting several technology startups, he started Cultigen Group in anticipation of the coming regulatory approvals needed for this industry to blossom.

David has been a vegan since 2012 and so finds the space fascinating and fitting to be involved in... "It's exciting to envisage a future in which anyone can eat meat, whilst maintaining the morals around animal cruelty which first shifted my focus all those years ago"

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GMP培养肉的原材料资格认证
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将生物反应器从小型（1-5升）扩展到大型（1000升以上）系统以进行培养肉生产会带来能源挑战。较大的体积需要更多的动力用于混合、氧气传输和热量控制，但它们也提供了效率。例如，从5立方米到100立方米可以将特定能耗减少多达88%。然而，大型系统中较慢的混合可能导致氧气和营养失衡，影响细胞生长。自动控制系统和诸如“泛点”操作之类的策略有助于平衡能耗并维持细胞活力。以下是您需要了解的内容：小型生物反应器：每升能耗高，混合速度快，易于去除热量，但不适合大规模生产。大型生物反应器：每升能耗低，混合速度慢，热量和气体管理更复杂，但更适合商业生产。随着规模的扩大，能源效率提高，但保持细胞质量需要先进的自动化和精确控制搅拌、通气和温度。发酵工艺设计与放大：上游加工 (USP) sbb-itb-ffee270 1. 小规模生物反应器 (1–5 L) 实验室规模的生物反应器在非常不同的能量条件下运行，与其工业对应物相比。在这个较小的规模上，过程的性能通常更多地受到细胞动力学的影响，而不是传输现象的影响 [2] 。高表面积与体积比使得热量移除更简单，但这也意味着搅拌参数不能直接放大到更大的系统。这种动态通常导致搅拌成为此阶段能耗的主要驱动因素。在小规模系统中，能量使用主要由搅拌和混合决定。为了实现与大型生物反应器相同的体积功率输入（P/V），较小的反应器需要更高的搅拌速度，因为它们的搅拌器直径较小[2][9]。对于哺乳动物细胞培养——在培养肉生产中至关重要——通常最佳的P/V为20–40 W/m³。这个范围支持细胞生长，同时最小化细胞聚集[5]。曝气增加了另一层复杂性。体积传质系数（kLa）衡量氧气到达细胞的效率。然而，增加搅拌以改善kLa也可能提高流体机械剪切应力。对于剪切敏感的工艺，如慢病毒生产，通常优先选择开放管道曝气器，因为微曝气器可能会使功能性病毒滴度降低多达25% [5]。在接近泛点的情况下操作，降低搅拌并提高曝气，可以在满足氧气传输需求的同时平衡能量使用 [1]。这些生物反应器中的热管理通常通过基于水的冷却系统处理，如夹套或内部线圈，以散发多余的热量。每瓦的机械搅拌会产生热量，必须有效地去除。此外，微生物代谢活动每消耗一克氧气会产生约14.7 kJ的热量 [7]。所需的制冷功率取决于总热量的产生和冷却系统的效率，典型的性能系数约为0.6。在批处理操作的不同阶段调整搅拌器设置可以显著减少能源消耗[7]. 现代小型生物反应器配备了自动化系统，这些系统使用传感器和算法动态调节pH值、氧气水平和温度。这些系统确保在每个生长阶段仅应用必要的冷却或搅拌，从而减少能源浪费[6][10]。对于通过平台如Cellbase采购设备的培养肉公司来说，选择具有先进自动化功能的生物反应器是至关重要的。这些工具不仅优化能源使用，还提供能源需求的准确预测，这对于规划向大规模运营过渡时至关重要。 2.大型生物反应器（1,000+ 升）当扩大生产规模时，随着混合时间显著增加，挑战也随之增加——从小型3升系统中的仅10秒，到5,000至20,000升的大型容器中的80-180秒不等。这些较慢的混合时间会带来操作上的障碍，例如溶解氧梯度和代谢变化，这可能在稳定期将活细胞密度降低多达15% [4]。对于用于培养肉生产的哺乳动物细胞培养，当混合时间超过90秒的阈值时，可能会引发代谢变化，导致乳酸积累 [4]。为了解决这些问题，在更大规模下调整搅拌和曝气策略是必不可少的。在这些更大的体积下，能量需求发生变化。最初，当氧气传递速率较低时，搅拌在能量使用中起着更大的作用。然而，随着细胞生长加速，通气成为主导因素，占据高达70%的能耗。在接近泛点（气体流动扰乱液体混合的点）操作仍然至关重要，但在这个规模上，主要是管理来自通气的能量负荷。增加空间压力是另一种有效策略，因为它提高了氧气溶解度，并在氧气传输速率高时减少对高搅拌速度的需求。[9]. 热管理在规模上也变得更加复杂，但提供了更高效的机会。例如，工业发酵显示出广泛的功率需求：衣康酸发酵平均为0.51...
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